Wszystkie formy życia, od bakterii i alg po ssaki, wymagają żelaza jako składnika ich systemów biochemicznych do podtrzymywania funkcji życiowych. Jednocześnie, wspomniane formy życia rozwinęły struktury i funkcje do pobierania żelaza ze swojego środowiska i przechowywania go w tkankach. Ta centralna rola żelaza w procesach życiowych różnych gatunków sugeruje, że żelazo stanowi istotny czynnik w procesach starzenia.Żelazo jest w ludzkim organizmie najobficiej występującym pierwiastkiem śladowym (2–6 g). Jednak jego nadmiar, ze względu na zdolność do katalizowania powstawania reaktywnych form tlenu (ROS, oxygen reactive species), może być czynnikiem sprawczym (biochemicznym „triggerem”) związanego z wiekiem niszczenia mitochondriów (organelli komórkowych stanowiących centrum metabolizmu energetycznego) (Kohgo i wsp. 2008; Duvigneau i wsp. 2008; Liang i wsp. 2008). Żelazo gromadzi się w starzejących się komórkach i większości tkanek niehematopoetycznych wraz z wiekiem (Killilea i wsp., 2004; Dunaief, 2006; Hofer i wsp., 2008; Jung i wsp., 2008). Szybko pojawiające się dowody naukowe sugerują, że akumulacja żelaza i utrata homeostazy żelaza mitochondrialnego może przyczyniać się do rozpadu mitochondriów, co przyczynia się do rozwoju wielu jednostek chorobowych i przyspiesza procesy starzenia organizmu (Cantu i wsp., 2009; Xu i wsp., 2011). Jednak w biologii jest tak, że i nadmiar, i niedomiar są szkodliwe. We wczesnych latach 80-tych XX wieku badacze Bitar i Walter (1983) zaobserwowali, że biosynteza hemu spada wraz z wiekiem. Poważny niedobór żelaza zmniejsza liczbę mitochondriów i zdolność do utleniania kwasów tłuszczowych (inne określenie to pojemność oksydacyjna), nawet o 85%. Takie warunki metaboliczne skutkują obniżeniem wydolności tlenowej aż o 90% – przynajmniej w modelach szczurzych (Davies i wsp., 1982). W tle jest oczywiście najczęściej występująca (dotykająca 30–40% populacji w skali globalnej) choroba wynikająca z niedoborów pokarmowych (głównie deficytu żelaza), czyli anemia. Jest ona de facto stanem ogólnoustrojowej hipoksji (systemowego niedotlenienia tkanek). Klasyczny przykład to szczupła biegaczka stosująca dietę wegańską. Przy takim trybie życia to tylko kwestia czasu, gdy dziewczyna zasili klub anemiczek. Do wstępnej diagnozy wystarczą wyniki 2 parametrów oznaczanych w surowicy krwi: hemoglobiny i ferrytyny. Hemoglobina jest ilościowo najważniejszym magazynem żelaza u ssaków, ale z diagnostyczno-klinicznego punktu widzenia to ferrytyna stanowi najważniejszy marker.Jednak nawet gdy poziom ferrytyny jest w normalnym zakresie, niedobór żelaza poprawia tolerancję glukozy, insulinooporność i markery chorób sercowo-naczyniowych (Facchini, 2003). Żelazo wydaje się wykazywać efekt dawka-odpowiedź (dose-response effect), począwszy od niewielkiego niedoboru żelaza, aż do przeciążenia żelazem, co czyni ten pierwiastek potencjalnym czynnikiem powodującym starzenie organizmu. ŻELAZO JAKO CZYNNIK WZROSTUŻelazo jest jednym z czynników wzrostu. Pierwiastek ten jest wymagany do wzrostu organizmu i aktywuje mTOR – czujnik molekularny, który integruje sygnały żywieniowe i stresowe ze wzrostem i potrzebami energetycznymi komórki. W starszym wieku mniejsza stymulacja mTOR wydłuży życie. Chelatory żelaza, czyli substancje chemiczne wiążące wolne żelazo, hamują aktywność mTOR (Shang, 2014). Jednocześnie wykazano, że niedobór żelaza obniża aktywność mTOR (Ndong i wsp., 2009). Dane te pasują do paradygmatu zwiększonej aktywności mTOR i starzenia się, które mogą być promowane przez nadmiar żelaza.BLOKOWANIE ŻELAZA WYDŁUŻA ŻYCIEW ujęciu generalnym, u organizmów doświadczalnych i zwierząt blokowanie żelaza wydłuża życie. Jest na to seria dowodów naukowych. U Saccharomyces cerevisiae ograniczenie żelaza zwiększa chronologiczną długość życia poprzez indukcję autofagii (Montella-Manuel i wsp., 2021). Autofagia jest niezbędna do wydłużenia życia, więc może to być ostateczny sposób, w jaki ograniczenie lub wyczerpanie żelaza wydłuża życie, a nadmiar żelaza sprzyja starzeniu (Madeo i wsp., 2015).Dietetyczne ekstrakty z herbaty zwiększają długość życia Drosophila o ponad 20% poprzez blokowanie wchłaniania żelaza (Massie i wsp., 1993).Szereg geroprotektorów (specjalne preparaty, które mają przeciwdziałać starzeniu) zwiększa długość życia organizmów modelowych, a wiele z nich albo blokuje wchłanianie żelaza w diecie, albo chelatuje żelazo i usuwa je.Kurkumina i jej metabolit tetrahydrokurkumina zwiększają średnią długość życia u co najmniej trzech organizmów modelowych: C. elegans, Drosophila i myszy (Shen i wsp., 2013). Kurkumina jest silnym chelatorem żelaza; zwierzęta karmione kurkuminą doświadczyły spadku ferrytyny wątrobowej (Jiao i wsp., 2006). Myszy karmione 0,2% kurkuminy w diecie cierpią na niedobór żelaza; poziom cynku i miedzi nie uległ zmianie (Chin i wsp., 2014).**Na marginesie, już 0,01% kurkuminy lub 0,5% kurkumy w diecie opóźnia rozwój zaćmy u szczurów z modelową cukrzycą zapobiegając agregacji krystalinyGalusan epigallokatechiny (EGCG), związek występujący w zielonej herbacie, wydłuża życie zarówno C. elegans, jak i Drosophila (Abbas i Wink, 2009; Wagner i wsp., 2015).EGCG wydłuża żywotność i zdrowie myszy, osłabiając markery uszkodzeń DNA i profil wydzielniczy związany ze starzeniem się oraz zwiększając aktywację autofagii (Sharma i wsp., 2021). EGCG wydłuża również życie szczurów poprzez zmniejszenie uszkodzenia wątroby i nerek oraz hamowanie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego (Niu i wsp., 2013).EGCG jest silnym chelatorem żelaza (Mandel i wsp., 2008). EGCG chroni przed metaboliczną chorobą wątroby u myszy poprzez obniżenie poziomu żelaza w wątrobie (Ren i wsp., 2011).Berberyna (alkaloid pozyskiwany z rośliny określanej jako berberys) wydłuża życie myszy (Dang i wsp., 2020). Berberyna hamuje również „gerokonwersję”, czyli proces przekształcania zdrowych komórek w komórki senescentne (starcze) (Zhao i wsp., 2013). Berberyna ma również znaczną zdolność do wiązania żelaza, dlatego pełni funkcję skutecznego chelatora żelaza (Shirwaikar i wsp., 2006).Kwercetyna, polifenol występujący w żywności, wydłuża żywotność C. elegans i wydaje się, że robi to poprzez zwiększenie odporności na stres oksydacyjny (Kampkötter i wsp., 2008). Kwercetyna jest silnym środkiem chelatującym, który może sekwestrować żelazo(II) w taki sposób, aby zapobiec jego zaangażowaniu w reakcję Fentona (Leopoldini i wsp., 2006).CZY WYSTĘPUJĄ JAKIEŚ INTERAKCJE MIĘDZY ASPIRYNĄ A ŻELAZEM?Aspiryna (kwas acetylosalicylowy) wydłuża życie C. elegans (Ayyadevara i wsp., 2013) i myszy (Strong i wsp., 2008). U ludzi aspiryna zmniejsza ryzyko zachorowania na raka (Rothwell i wsp., 2011). Wykazano, że stosowanie aspiryny wiąże się z niższymi zapasami żelaza w organizmie, być może poprzez zwiększenie utraty krwi w przewodzie pokarmowym. Badania obserwacyjne wykazały, że osoby regularnie stosujące aspirynę mają niższy poziom ferrytyny w surowicy krwi, ponieważ komórki nowotworowe są notorycznie głodne żelaza („iron-hungry”). Może to częściowo wyjaśniać zmniejszone ryzyko zachorowania na raka przy stosowaniu aspiryny (Mascitelli i wsp., 2010). Aspiryna odtwarza również kilka cech ograniczenia kalorii (model restrykcji kalorycznej), co może skutkować niższym poziomem żelaza w organizmie (Pietrocola i wsp., 2018). Aspiryna zwiększa syntezę ferrytyny w komórkach śródbłonka, co skutkowałoby niższym poziomem wolnego żelaza, zapewniając funkcję antyoksydacyjną. Wszystkie te dane wspierają koncepcję, że aspiryna wydłuża życie i hamuje raka poprzez zmniejszenie żelaza w organizmie (jako jeden z mechanizmów).Reasumując, większość opisanych danych pochodzi z badań na modelach zwierzęcych, lecz przynajmniej część mechanizmów biochemicznych występuje również w tak złożonym układzie biologicznym jak organizm ludzki. Istnieje wiele organicznych związków chemicznych przedłużających życie różnych organizmów. A lejtmotywem procesów anty- lub prostarzeniowych jest regulacja gospodarki żelaza. Odpowiada za to spektrum specyficznych mechanizmów, jak wchodzenie przez te związki w interakcje z żelazem, chelatacja żelaza, hamowanie wchłaniania (absorpcji) żelaza albo zwiększona utrata żelaza z organizmu.
