CZY ISTNIEJE BEZPOŚREDNI ZWIĄZEK MIĘDZY SZCZEPIENIEM PRZECIWKO GRUŹLICY A RYZYKIEM ROZWINIĘCIA SIĘ CHOROBY COVID-19?

CZY ISTNIEJE BEZPOŚREDNI ZWIĄZEK MIĘDZY SZCZEPIENIEM PRZECIWKO GRUŹLICY A RYZYKIEM ROZWINIĘCIA SIĘ CHOROBY COVID-19?

Na początku warto jest się zastanowić dlaczego w niektórych krajach rozprzestrzenianie wirusa SARS-CoV-2 jest tak szybkie i systemy opieki zdrowotnej stają się z tego powodu niewydolne, inne kraje zaś kontrolują epidemię w większym stopniu. Pojawił sie w tym zakresie pewien trop. 28 marca ukazał się (w wersji preprint, tzn. jeszcze nie został zrecenzowany i wydrukowany) artykuł z bardzo interesującą hipotezą. [1]
Autorzy badali związek pomiędzy wyszczepieniem populacji poszczególnych krajów na gruźlicę (szczepienie nazywa się BCG) a zapadalnością na COVID-19 i śmiertelnością z powodu tej choroby.

Krótkie wprowadzenie do tematu:
Gruźlica (łac. tuberculosis) jest wysoce zakaźną i potencjalnie śmiertelną chorobą, wywołaną przez prątka gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis). Przeważnie dotyczy płuc, jednak może również zaatakować układ nerwowy, limfatyczny, kostno-stawowy, czy naczynia krwionośne. Przez wieki choroba dziesiątkowała ludność Europy i innych kontynentów, do momentu wynalezienia skutecznej szczepionki. Pragnę zaznaczyć, że czynnik zakaźny stanowi kwasooporny prątek gruźlicy ludzkiej, a jest to... bakteria tlenowa. Wyjaśniam to, bo ktoś mógłby pomyśleć, że jest to wirus w stylu SAR-CoV-2. Inna grupa bakterii, określana jako prątki niegruźlicze (non-tuberculosis mycobacteria, NTM), może również wywoływać infekcje u ludzi.
CIEKAWOSTKA: U osób zarażonych wirusem HIV ryzyko rozwoju gruźlicy jest nawet kilkudziesięciokrotnie wieksze. Poza tym, prątek gruźlicy jest bardzo wrażliwy na promieniowanie ultrafioletowe i wysoką temperaturę.
Szczepionka przeciw gruźlicy (BCG, Bacillus Calmette-Guérin) wprowadzona została już w 1921 i od tego czasu podano ją ponad 3 miliardom ludzi na całym świecie. Zawiera żywe, osłabione (atenuowane) prątki bydlęce Mycobacterium bovis.
Wracając do artykułu, nowojorscy naukowcy przeprowadzili analizę aktualnych i dawnych programów szczepień w ponad pięćdziesięciu krajach. 
Są bowiem kraje, jak np. Japonia, Węgry czy Polska, w których od lat obowiązkowo szczepi się na gruźlicę.
Są też takie (USA, Włochy czy Holandia), w których BCG nie było obligatoryjne nigdy.

Istnieją badania mówiące o tym, że BCG nie tylko działa przeciw bakterii wywołującej gruźlicę, ale wywołuje zjawisko nazywane „wytrenowaną odpornością” (ang. trained immunity). W skrócie – podanie tej szczepionki powoduje nasilenie odpowiedzi immunologicznej również przeciwko innym patogenom niż prątek gruźlicy (wersja rozszerzona dla specjalistów – zwiększa się produkcja interferonu gamma przez limfocyty CD4+, a także m.in. interleukiny 1B)
W 2000 roku przeprowadzono badanie, które wykazało, że dzieci zaszczepione na gruźlicę w Gwinei-Bissau miały o 50% mniejszą ogólną śmiertelność (co tłumaczono zwiększeniem odporności przeciw infekcjom układu oddechowego czy zmniejszonym ryzykiem sepsy). Badania na świnkach morskich wykazały, że nawet podanie szczepionki u dorosłych osobników zwiększa odporność. Od lat BCG stosuje się w leczeniu raka pęcherza moczowego. Jest też częściowo skuteczna w zapobieganiu trądowi. [2]
Amerykańscy badacze ocenili zachorowalność i śmiertelność z powodu COVID-19 w ponad pięćdziesięciu krajach. Brano pod uwagę tylko kraje o populacji większej niż milion mieszkańców.
Kraje roboczo podzielono na trzy grupy:

O niskim dochodzie na mieszkańca (<1025 dolarów rocznie)
O średnim dochodzie na mieszkańca (1026-3995 dolarów rocznie)
O wysokim dochodzie na mieszkańca (>3995 dolarów rocznie)

Kraje z pierwszej grupy prawie bez wyjątku nie raportowały śmiertelności z powodu COVID-19. Tłumaczono to niską jakością opieki zdrowotnej i niewielką liczbą testów wykonywanych w tych krajach.

Porównano za to śmiertelność z powodu COVID-19 w pozostałych krajach. Wnioski są takie:

Kraje szczepiące dawniej lub obecnie obowiązkowo na gruźlicę (55 krajów): 0,78 zgonów/milion mieszkańców
Kraje, które nigdy nie szczepiły na gruźlicę (5 krajów): 16,39 zgonów/milion mieszkańców

Tak, te liczby nie są błędne: 0,78 vs 16,39. Około dwadzieścia razy więcej. 
No to zaczęło się robić co najmniej ciekawie. Amerykanie sprawdzili również, czy istnieje związek pomiędzy rokiem rozpoczęcia obowiązkowych szczepień BCG a śmiertelnością w danym kraju. Przeanalizowano dane z 28 krajów i wykazano, że związek taki istnieje i jest on znamienny statystycznie. Na przykład:

Iran rozpoczął swoje szczepienia w 1984, co oznacza, że zaszczepione tam są osoby 36-letnie lub młodsze. Śmiertelność wynosi tam 19,7 zgonów/milion mieszkańców
Japonia szczepi od 1947 roku. Śmiertelność: 0,28 zgonów/milion mieszkańców
Brazylia szczepi już od 1920 roku. Śmiertelność: 0,0573 zgonów/milion mieszkańców 

Liczba przypadków gruźlicy w bogatych krajach zachodnich w drugiej połowie XX wieku i na początku wieku XXI zaczęła stopniowo spadać. Kolejne kraje wycofywały się z programu szczepień. Postanowiono zbadać, czy to, przez ile lat szczepiło się w danym kraju na gruźlicę ma związek ze śmiertelnością z powodu COVID-19. Przeanalizowano dane z 17 krajów wykazując znamienną statystycznie różnicę.
Np. w Hiszpanii szczepiono na gruźlicę tylko w latach 1965-1981 (16 lat). W Danii od 1946 do 1986 roku (40 lat). Śmiertelność z powodu COVID-19 jest w Danii około dziesięciokrotnie niższa niż w Hiszpanii!
Zbadano też, czy w krajach o średnim i wysokim dochodzie istnieje różnica w zapadalności na COVID-19 zależna od obowiązkowego szczepienia na BCG:

Kraje szczepiące (55 państw): 59,54 przypadków/milion mieszkańców
Kraje nieszczepiące (5 państw): 264,9 przypadków/milion mieszkańców
Różnica ta (pięciokrotna!) była znamienna statystycznie.

Nie wykazano natomiast istotnej statystycznie różnicy pomiędzy rokiem rozpoczęcia szczepienia a liczbą przypadków. Mówiąc prosto: statystyki pokazały, że w krajach, które szczepią, choruje tyle samo ludzi niezależnie od tego, kiedy szczepienia się zaczęły, ale znacząco mniej ludzi umiera tam, gdzie szczepiono/szczepi się dłużej. W krajach nieszczepiących choruje natomiast zdecydowanie więcej osób i więcej też umiera.
Sprawdzono statystyki na stronie worldometers.info, jak wygląda zachorowalność i śmiertelność z powodu COVID-19 w różnych krajach. To dane na 1 kwietnia 2020, więc statystyki dotyczące zachorowalności i śmiertelności mogą nieco różnic się od pracy nowojorskiej (dane z 21 marca 2020). Dane są dostępne tutaj – [3], [4], [5].
Podzielono kraje na dwie grupy – te, które szczepią BCG do dziś i te, które nie szczepią. Udało mi się dotrzeć w przypadku części krajów do danych, w jakich latach tam obowiązkowo na gruźlicę szczepiono – wtedy taką informację podaję w nawiasie przy nazwie kraju.

KRAJE, W KTÓRYCH NIE SZCZEPI SIĘ OBOWIĄZKOWO PRZECIWKO GRUŹLICY

Hiszpania (1965-1981): 2,227 chorych na COVID-19 na milion osób/201 zgonów z powodu COVID-19 na milion osób
Szwajcaria: 2,053/56
Włochy (nigdy): 1,829/218
Belgia: 1,205/71
Austria: 1,189/16
Niemcy (w RFN nie szczepiono od 1975, w NRD szczepiono do końca): 930/11
Norwegia (1947-1995): 900/8
Francja (1950-2007): 873/62
Portugalia (do 2017) 809/18
Holandia (nigdy): 795/68
USA (nigdy): 639/14
Dania (1946-1986): 536/18
Wielka Brytania (1953-2005): 434/35
Czechy (do 2011): 328/4
Australia (1948-1991): 195/0.9
Słowacja (do 2012): 73/0.2

KRAJE, W KTÓRYCH NADAL SZCZEPI SIĘ OBOWIĄZKOWO PRZECIWKO GRUŹLICY

Iran: 567/36
Estonia: 587/4
Łotwa: 236/0
Chorwacja: 235/1
Litwa: 213/3
Korea Płd: 193/3
Turcja: 186/3
Singapur: 171/0.5
Chile: 159/0.8
Bośnia i Hercegowina: 140/4
Grecja: 136/5
Rumunia: 128/5
Serbia: 121/3
Urugwaj: 97/0.6
Polska: 67/1 
Bułgaria: 61/1
Chiny: 57/2
Węgry: 54/2
Brazylia: 32/1
Tajlandia: 25/0.2
RPA: 23/0.08
Rosja: 19/0.2
Japonia: 17/0.5
Tajwan: 14/0.2
Meksyk: 9/0.2

Uwagę zwraca różnica w śmiertelności pomiędzy sąsiadami - Hiszpanią a Portugalią  (ponad dziesięć razy mniej zgonów w Portugalii, która dużo dłużej szczepiła).

Oczywiście można pozwolić sobie na bardzo wiele interpretacji – widać np. że generalnie w drugiej grupie znajdują się kraje biedniejsze niż w grupie pierwszej (choć wśród szczepiących są też Japonia , Singapur czy Korea Płd.). Można więc wnioskować, że wykrywalność jest w krajach biedniejszych mniejsza (choć śmiertelność w przypadkach już zdiagnozowanych powinna być w biedniejszych krajach wyższa, a jest dokładnie odwrotnie). Można też zwracać uwagę na różnice kulturowe w poszczególnych krajach, a także na gęstość zaludnienia. Ważny jest też problem migracji (np. w USA jest wielu migrantów z krajów, gdzie program szczepień istnieje). Być może nie wszystkie statystyki są rzetelne. Nie wszędzie stosuje się takie same zasady dotyczące ograniczenia kontaktów społeczeństw. Społeczeństwa te mają różny poziom dyscypliny. Inny jest poziom opieki zdrowotnej. Można by takie uwagi mnożyć. Praca amerykańska nie jest, bo być nie może, ostatecznym dowodem na to, że BCG chroni przed COVID-19, ale jest bardzo, bardzo, bardzo ciekawa.

Stosowanie BCG w infekcji SARS-CoV-2 jest przedmiotem trwających już badań naukowych. M.in. w Holandii 1000 pracowników ochrony zdrowia otrzyma szczepionkę. [6]. Podobne badanie planuje się przeprowadzić w Australii [7] i w Niemczech [8]. Na wyniki pewnie poczekamy kilka miesięcy.

Pierwszy raz od dłuższego czasu jakaś praca dotycząca zapobiegania czy leczenia COVID-19 może wywołać taką ekscytację. Wygląda to bardzo obiecująco, aż podejrzanie pozytywnie. Od 1955 roku każdy polski noworodek jest w pierwszej dobie życia szczepiony przeciwko gruźlicy. Wydaje się, że powinniśmy się z tego cieszyć. A gdyby się bezdyskusyjnie okazało, że obowiązkowe od lat, i przez niektórych wyklinane BCG jest czynnikiem chroniącym przed SARS-CoV-2, to jestem ciekaw czy popularni antyszczepionkowcy byli by w stanie łagodnie przetrawić tę informację 

Przypadek?

Piśmiennictwo:
[1] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1.full.pdf
 
[2] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(06)70412-1/fulltext
 
[3] https://www.worldometers.info/coronavirus/
 
[4] https://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/
 
[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3062527/
 
[6] https://www.sciencemag.org/news/2020/03/can-century-old-tb-vaccine-steel-immune-system-against-new-coronavirus
 
[7] https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-australia-vaccine/australia-enters-4000-healthcare-workers-in-trial-for-coronavirus-vaccine-idUSKBN21D20H
 
[8] https://www.mpg.de/14608782/corona-virus-studie